Ureaza Helicobacter pylori: wprowadzenie do patogenezy i patobiochemii zapalenia żołądka

Materiały z VIII sesji tematycznej rosyjskiej grupy ds. Badania Helicobacter pylori, 18 maja 1999 r., Ufa

A.A. Nizhevich, R.Sh. Khasanov, Republikański Dziecięcy Szpital Kliniczny, Ufa

Ureaza Helicobacter pylori (mocznik amidohydrolaza, EC 3.5.1.5) jest najważniejszym enzymem mikroorganizmu, który określa główną patogenezę ostrego i przewlekłego zapalenia żołądka typu B. Obecnie ustalono, że ponad 5% wszystkich białek komórkowych H. pylori to ureaza, które wskazuje „nadzwyczajny” poziom produkcji tego enzymu (1). Wytwarzanie ureazy jest markerem wielu mikroorganizmów (w szczególności Proteus mirabilis, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus vulgaris i innych), ale H.pylori przewyższa je pod względem intensywności ekspresji enzymu 2 (2, 3). Właściwości tego enzymu są tak wyjątkowe, że należy je omówić osobno.

H. pylori jest multimerycznym enzymem o masie cząsteczkowej 380 000 ± 30 000 daltonów (4). Natywne białko składa się z 2 strukturalnych podjednostek Ure A (26,5 Kilodalton) i Ure B (60,3 Kilodalton) i 5 dodatkowych białek: Ure I, Ure E, Ure F, Ure G, Ure H. Te dodatkowe białka zawierać jon niklu Ni 2+, którego obecność jest niezbędna dla optymalnej ilościowej aktywności aktywnego centrum apoenzymu (5). Najwyraźniej te polipeptydy tworzą kompleksy z apoenzymem podczas tworzenia aktywności katalitycznej enzymu. Rola białka Ure I, którego obecność nie wpływa znacząco na aktywność ureazy, nie jest jasna (6). Znaczenie jonu Ni 2+ dla H.pylori jest tak duże, że w procesie ewolucyjnym powstał specjalny mechanizm, który pośredniczy w transporcie jonów niklu do komórki bakteryjnej za pomocą specjalnego transportowego białka błonowego Nix A o masie cząsteczkowej 34 kilodaltonów (7). Tworzenie aktywnego centrum koniecznie wymaga jonów 2 Ni 2+. Aktywne centrum enzymu jest zlokalizowane w podjednostce Ure B, a sam enzym składa się z 6 identycznych kopii każdej z podjednostek w ilości równomolowej (zarówno Ure A, jak i Ure B) (5). Enzym ma absolutną specyficzność dla pojedynczego substratu mocznikowego, który rozszczepia hydrolitycznie na amoniak i kwas węglowy. Powinowactwo enzymu i substratu w H. pylori jest dziesięciokrotnie wyższe niż w przypadku innych patogenów bakteryjnych (2, 3). Stała Michaelisa (Km) enzymu wynosi 0,3 ± 0,1 mM mocznika (średnio 0,17 mM) (1, 4), a Km jest absolutnie wystarczające do fizjologicznych stężeń mocznika w treści żołądkowej (3, 8). Punkt izoelektryczny enzymu wynosi 5,99 + 0,03 mm (3,4). Optymalne pH jest równe 8,2, a optymalna temperatura odpowiada 37 ° C (jednakże, w t = 18 ° C, enzym wykazuje raczej wysoką aktywność, jak w niektórych przypadkach w t = 43 ° C) (2, 3). Niezwykle interesujące jest również to, że w pewnych warunkach ureaza posiada właściwość zarówno konstytutywnego, jak i indukowalnego enzymu (9). Enzym jest zlokalizowany głównie w cytozolu, ale ureaza może ulegać ekspresji na powierzchni komórki bakteryjnej (10). Połączenie ureazy z powierzchnią komórki bakteryjnej jest stabilizowane przez dwuwartościowe kationy Ca 2+ i Mg 2+, podczas gdy inne kationy mogą hamować aktywność ureazy (11). Ureaza bierze udział w tworzeniu prawie wszystkich etapów patogenezy Helicobacter pyloriosis, począwszy od procesu pierwotnej kolonizacji błony śluzowej żołądka, a skończywszy na powstawaniu prekcerozy żołądkowej u pacjentów z przewlekłą infekcją Helicobacter pylori.

Ureaza jako czynnik kolonizacji żołądka N. pylori.

Helicobacter pylori, podobnie jak większość mikroorganizmów, nie toleruje niskich wartości pH, podczas gdy pH pożywki w żołądku z powodu obecności dużych ilości HCl, co do zasady, jest niższe (2). Aby przetrwać i skolonizować błonę śluzową żołądka, mikroorganizmy są zmuszone do pokonania bariery ochronnej soku żołądkowego przy użyciu specjalnego mechanizmu ewolucyjnego związanego z aktywnością ureazy mikrobiologicznej.

Tak więc, w warunkach fizjologicznych, mocznik treści żołądkowej, stale dostarczany przez transudację z osocza krwi, jest hydrolitycznie cięty przez H. pylori urease do NH_s i kwas węglowy z późniejszym tworzeniem wodorotlenku amonu i HCO₃-anion. Hydrolizę mocznika uzupełnia tworzenie się produktów alkalicznych, co prowadzi do alkalizacji i miejscowego wzrostu pH, a tym samym ochrony mikroorganizmu za pomocą obwodowej chmury amoniaku, która neutralizuje HC1 zawartości żołądka (13-15). Tezę tę potwierdzają liczne eksperymenty na zwierzętach laboratoryjnych (16, 17). Wykorzystując zmutowane szczepy H. pylori negatywne pod względem ureazy, naukowcy nie mogli osiągnąć kolonizacji żołądka zwierząt laboratoryjnych, podczas gdy szczepy ureazy-dodatnie miały wysoką zdolność skażenia. Zastosowanie specyficznych inhibitorów ureazy (kwasu acetohydroksamowego, fluorofenamidu) również całkowicie zapobiegło zanieczyszczeniu żołądka przez modele laboratoryjne helikobakterii (18, 19). Ureaza z powierzchni komórki bakteryjnej nie jest uwalniana przez autolizę (tj. Śmierć samej komórki bakteryjnej), ale za pomocą selektywnego mechanizmu wydzielniczego, który nie został jeszcze szczegółowo rozszyfrowany (20). Rolą tej frakcji ureazy H. pylori w procesie kolonizacji nabłonka żołądka jest neutralizacja agresji kwasowej mikrośrodowiska bakterii. Wewnątrzkomórkowa ureaza H.pylori, wraz z regulacją zewnętrznego pH wokół ściany komórkowej, stymuluje syntezę białek w kwaśnym środowisku treści żołądkowej, zapewniając w ten sposób przeżycie i rozmnażanie mikroorganizmu (21). Wreszcie, hydrolizowanie mocznika w mikrośrodowisku (w przestrzeni okołokomórkowej i być może wewnątrzkomórkowej) neutralizuje przenikanie jonów H + przez ścianę komórkową bakterii, utrzymując wewnątrzkomórkowy potencjał pH na poziomie wymaganym dla bakterii (14).

Ureaza jako regulator równowagi azotowej N. pylori.

Synteza białka H. pylori wymaga obecności stałego źródła azotu, bez którego żywotna aktywność bakterii jest po prostu niemożliwa. Ureaza H. pylori, która jest dostawcą dużych ilości amoniaku, dostarcza mikroorganizmom azot. Ta reakcja jest katalizowana przez inny enzym syntetazy glutaminowej mikroorganizmu. Dzięki tym procesom NH₃ włączone w aminokwasy, a następnie przekształcone w białko (w wyniku reakcji amoniaku z glutaminianem z wytworzeniem glutaminy). Możliwe, że uwarunkowana ewolucyjnie kluczowa rola ureazy jest ściśle związana z procesami metabolicznymi i metabolicznymi związanymi z azotem mocznikowym (23).

Wraz z zapewnieniem przeżycia N.pylori i kolonizacji żołądka, produkty żywotnej aktywności ureazy mają bezpośredni wpływ na struktury tkanki nabłonkowej gospodarza.

Ureaza i jej produkty jako substancje toksyczne i czynniki agresji.

Obecnie udowodniono, że istnieje gradient pH pomiędzy światłem żołądka a powierzchnią nabłonka niejednolitego komórek, który występuje w warstwie śluzu i jest spowodowany wydzielaniem wodorowęglanów w komórkach nabłonkowych błony śluzowej żołądka, co zapewnia optymalne pH na powierzchni komórki. To właśnie ten gradient zapobiega uszkodzeniu komórek przez jony H +, ponieważ żel śluzowy spowalnia szybkość odwrotnej dyfuzji jonów wodorowych iw tym czasie jon wodorowęglanowy ma czas na zneutralizowanie jonów H +, tworząc tak zwaną „barierę śluzowo-wodorowęglanową” (23, 24). Podstawowe wydzielanie wodorowęglanów stanowi 5-10% szybkości wydzielania HCl i wzrasta wraz ze spadkiem pH. Glikoproteinowe składniki śluzu, które tworzą barierę ochronną błony śluzowej żołądka, są wysokocząsteczkowymi kompleksami glikoproteinowymi (masa cząsteczkowa 2x106), „usieciowanymi” przez mostki białkowe, które z kolei są włączone do lipidów w bardzo duże kuliste micele (25, 26), które tworzą ciągłą warstwę odporną na proteolizę i chronią nabłonek żołądkowy przed działaniem czynników peptydowych. Wiązania siarczkowe między podjednostkami powłoki śluzowej są niszczone przez pepsynę treści żołądkowej do monomerów glikoproteinowych lub rozpuszczalnego śluzu, który nie jest zdolny do tworzenia żelu. W związku z tym ciągłe wydzielanie komórek wytwarzających śluz antrum wypełnia przepływ żelu z powierzchni. Znaczącą rolę odgrywa fakt, że jest pokryty hydrofobowymi fosfolipidami (24). W ciemieniowej warstwie ochronnej znajduje się także mocznik. Mocznik wchodzi do warstwy ciemieniowej treści żołądkowej przez wynaczynienie z osocza krwi, koncentrując się w pobliżu przestrzeni międzykomórkowych (25, 27). W początkowej fazie kolonizacji H.pylori, wraz z pokonywaniem funkcji barierowych kwasu żołądkowego, w celu osiągnięcia adhezji do komórek nabłonkowych, konieczne jest pokonanie bariery śluzowo-wodorowęglanowej żołądka. W swoich pracach (26) grupa autorów z Wielkiej Brytanii wskazała, że ​​udział glikoprotein o wysokiej masie cząsteczkowej w stabilnych strukturach śluzu był znacznie zmniejszony u pacjentów z wrzodem żołądka związanym z przewlekłym zapaleniem żołądka związanym z H. pylori, co pozwoliło im rozważyć te zmiany strukturalne jako czynnik etiologiczny wrzodu trawiennego. A ponieważ nie było korelacji między produkcją pepsyny (a także HC1 i refluksu żółciowego) i te zmiany, naukowcy doszli do wniosku, że zjawisko to jest związane albo z defektem biosyntezy, albo ze zniszczeniem bariery śluzowej. R.L. Sidebotham i in. (25) zasugerował, że efekt mukolityczny może być spowodowany węglanem amonu utworzonym przez hydrolizę mocznika włączonego do eluentu podczas frakcjonowania filtratu H. pylori. Eksperymentalne badanie ureazy z fasoli jack bean w obecności mocznika w pełni potwierdziło to założenie. Autorzy wyizolowali wysokocząsteczkowe białka śluzu żołądkowego z zawartości żołądka zdrowych ochotników i stwierdzili, że struktury te zostały znacząco zniszczone podczas inkubacji z przesączem H. pylori o wyraźnej aktywności ureazy w obecności mocznika z utworzeniem fragmentów o masie cząsteczkowej 2x106. Ponadto autorzy udowodnili, że utrata cząsteczek glikoprotein o wysokiej masie cząsteczkowej przez mucyny żołądkowe jest wynikiem destabilizującego wpływu buforu węglanowo-wodorowęglanowego generowanego na powierzchni śluzówki w chwili, gdy ureaza hydrolizuje mocznik transdukowany do żołądka z osocza krwi. W związku z tym autorzy opisują 2 główne mechanizmy, które ich zdaniem zmniejszają funkcję barierową śluzu żołądkowego: 1) przyspieszenie cyklu życia i „obrót” komórek nabłonkowych w obecności H. pylori, w wyniku czego komórki nabłonkowe „po prostu nie mają wystarczająco dużo czasu” na biosyntezę śluz; 2) struktury wysokocząsteczkowe są „demontowane” przez tworzenie buforu węglanu amonu z powodu hydrolizy ureazy, a śluz zubożony przez brak struktur wysokocząsteczkowych traci swoje właściwości hydrofobowe i ma mniejszy obszar wiązania hydrofobowego z powodu lipidów, a tym samym traci swoją wytrzymałość i lepkie właściwości. Znacząca rola w tworzeniu tego zjawiska patofizjologicznego, niektórzy autorzy nadają zdolność amoniaku, generowanego przez ureazę H. pylori, do niszczenia monowarstwy fosfolipidów w ochronnym żelu śluzowym i tak dalej. wyczerpują barierę hydrofobową błony śluzowej żołądka (28, 29). Japońscy naukowcy wykazali, że za pośrednictwem NH3 zmniejsza się wewnątrzkomórkowa mucyna w antrum żołądka (30).

Ureaza H. pylori hydrolizuje do 85% mocznika, transudowanego do treści żołądkowej (31). NH sam₃ może wywierać destrukcyjny wpływ na połączenia międzykomórkowe nabłonka błony śluzowej żołądka (3).

Gromadząc się w zakażonym śluzu w obszarze związków międzykomórkowych, amoniak niszczy fizjologiczny mikroklimat ciemieniowej bariery śluzowej, który normalnie utrzymuje wysoki i zmienny gradient pH między jamą żołądka a powierzchnią komórek nabłonkowych. Amoniak znacząco zwiększa pH wewnątrz błony śluzowej, prowadząc w ten sposób do zwiększenia proporcji niezjonizowanego amoniaku (32). Powszechnie wiadomo, że tylko niejonizowany amoniak jest w stanie przeniknąć przez błony lipidowe komórek nabłonkowych i ze wzrostem pH z 6,6 do 9,0, jego zdolność penetracji wzrasta o 50%. Łatwo przenikający przez błonę komórkową niezjonizowany amoniak przekształca się w NH₄ + a HE z kolei zwiększa poziomy wewnątrzkomórkowego i mitochondrialnego pH, a tym samym uszkadza oddychanie mitochondrialne i komórkowe, a zatem metabolizm energii i żywotność komórek (33). Podczas przygotowywania eksperymentu zużycie tlenu przez izolowane komórki i mitochondria jest hamowane proporcjonalnie do stężenia amoniaku. Co ciekawe, objawy toksycznego działania amoniaku na nabłonek żołądka są identyczne ze zmianami związanymi ze wzrostem pH pożywki (32). Wraz z tym amoniak wyczerpuje alfa-ketoglutaran w cyklu kwasu trikarboksylowego i zakłóca syntezę ATOP w komórkach przy oddychaniu tlenowym, co prowadzi do upośledzenia funkcji komórek okładzinowych w wytwarzającej kwas części błony śluzowej żołądka (14).

S. Hazell i A. Lee (27) przedstawili oryginalną hipotezę, zgodnie z którą NH₃ uszkadza ATPazę Na + / K + nabłonka żołądka, a tym samym układ przejścia protonów z gruczołów żołądkowych do światła żołądka. Dzieje się tak z powodu szybkiej hydrolizy mocznika przez ureazę H. pylori w przestrzeniach międzykomórkowych, co z kolei z jednej strony zwiększa przepływ przezroczystego mocznika do jamy żołądka wzdłuż gradientu stężenia, az drugiej strony (ze względu na wzrost pH) tworzy przepływ Na + do jamy żołądka i jony H + głęboko w błonę śluzową, tworząc zjawisko ich odwrotnej dyfuzji i zniszczenia błony śluzowej żołądka. Ponadto, według innych naukowców, alkalizacja powierzchni błony śluzowej żołądka z powodu NH₄ + jony prowadzą do rywalizacji między nimi a jonami H + w celu wymiany kationów z jonami Na + i osłabiają „czysty” strumień protonu, zmniejszając wymianę Na + / H + w śluzu żołądka (39). Ta sama grupa autorów potwierdziła występowanie zjawiska odwrotnej dyfuzji jonów wodorowych (kwasu) z jamy żołądka do nabłonka chłodziwa podczas zakażenia Helicobacter pylori i uzasadniła inny mechanizm tego zjawiska poprzez neutralizację jonów hydroksylowych w jonach H + śluzu, które są również wynikiem hydrolizy wewnątrzżołądkowej mocznika (32). Dane te uzyskały poparcie innych naukowców, którzy powiązali zjawisko odwrotnej dyfuzji z akumulacją w warstwie śluzu NH₃ i NSO₃ aniony (40).

Ustalono eksperymentalnie, że supernatanty hodowli H. pylori w obecności mocznika powodują lizę hodowli komórek Vero, a roztwór amoniaku o stężeniu 1,35 mmol / l i powyżej powodował identyczne zmiany komórkowe (34). Autorzy stwierdzili również, że nawet przy fizjologicznych wartościach pH roztwór amoniaku o stężeniu 2,7 mmol / l może powodować wyraźne efekty cytopatyczne. Xu i in. (8) przeprowadzili podobną serię eksperymentów z supernatantem hodowli H. pylori i komórkami Vero, ale autorzy modelowali w układzie stężenia mocznika odpowiadające stężeniom fizjologicznym w ludzkim żołądku. Po 24 godzinach komórki poddano wakuolizacji wewnątrzkomórkowej, jednak podawanie inhibitora ureazy (kwasu acetohydroksamowego) zmniejszyło efekt cytotoksyczny w 75% przypadków. Eksperymenty z żywymi kulturami H. pylori i komórkami linii CRL 1739 i HEP2 doprowadziły do ​​tych samych wyników (35, 36).

Oprócz wakuolizacji amoniak indukuje stazę w mikronaczyniach w komórkach błony śluzowej żołądka w układzie mikronaczyniowym, rozpad komórek nabłonka powierzchniowego i ich martwicę (37) oraz, w połączeniu z niedokrwieniem, poważne uszkodzenie krwotoczne i działanie wrzodotwórcze (38). Badania kliniczne z przewlekłym zapaleniem żołądka związanym z H. pylori potwierdziły wyniki prac eksperymentalnych i wykazały identyczne zmiany w łożysku naczyniowym błony śluzowej żołądka (36).

Niektórzy autorzy (41, 42), aby wyjaśnić wakuolizację hodowli komórkowych ze względu na efekt cytotoksyczny supernatantów H. pylori, sugerują, że cytotoks białka H. pylori indukuje wakuolizację wewnątrzkomórkową i że wakuolowane komórki stają się bardziej wrażliwe na zabijanie NH.₃, co nasila działanie cytotoksyny. Możliwe jest również, że szczepy niezdolne do wytwarzania cytotoksyny wykazują właściwości cytotoksyczne, w których pośredniczy wytwarzanie NH₃.

Aktywność ureazy H. pylori może również być odpowiedzialna za uszkodzenie błony śluzowej żołądka z powodu interakcji z układem odpornościowym.

Ureaza H. pylori i jej rola w patogenezie uszkodzeń błony śluzowej, wzmocniona przez układ odpornościowy.

A. Morris i in. (43) stwierdzili, że aktywność ureazy ma wysoki stopień korelacji z histologicznymi objawami przewlekłego zapalenia żołądka. Później A. Triebling i in. (44) potwierdzili fakt korelacji między histologicznym objawem przewlekłego zapalenia żołądka u dorosłych a poziomem aktywności ureazy H. pylori, zauważając u pacjentów z intensywnym naciekiem neutrofilowym błony śluzowej żołądka.

Punkt widzenia na istnienie korelacji między naciekiem neutrofilowym błony śluzowej żołądka a aktywnością ureazy spowodował duże różnice, ponieważ niektórzy badacze nie byli w stanie ustalić związku między aktywnością zapalenia żołądka a aktywnością ureazy helikobakterii (45). Pytanie pozostało otwarte do 1991 r., Kiedy naukowcy byli w stanie wykazać inny mechanizm patobiochemiczny tworzenia przewlekłego zapalenia żołądka na tle helikobakteriozy odźwiernika (46). Stwierdzono, że przewlekłe „aktywne” zapalenie błony śluzowej żołądka, które charakteryzuje się maksymalnym nasileniem zapalenia błony śluzowej w helikobakteriozie i objawia się naciekiem neutrofilowym, jest wynikiem reakcji biochemicznej między kwasem podchlorawym (utleniaczem wytwarzanym przez mieloperoksydazę z fagosomu neutrofili) i amoniakiem z utworzeniem monochloracidase₂Cl (produkt oddziaływania NH₃ i kwas podchlorawy) i hydroksyloaminę NH₂OH, które są najsilniejszymi czynnikami cytotoksycznymi, które uszkadzają tkankę żołądka (47, 48). Aktywność cytotoksyczna możliwych metabolitów tego procesu, skonstruowana w porządku malejącym, była następująca: monochloramina> podchloryn sodu> chlorek amonu (49). Cytotoksyczność monochloraminy zależy od jej wysokiej lipofilności i niskiej masy cząsteczkowej (50).

NH₃ jest także w stanie indukować wytwarzanie superoksydanionowych i singletowych rodników tlenowych przez neutrofile („eksplozja tlenu”) i może przyczyniać się do występowania ostrego zapalenia żołądka (51).

Sama ureaza może działać jako aktywator komórek serii monocytów-makrofagów, wykorzystując mechanizm niezależny od lipopolisacharydów H. pylori (52). Wraz z tym ureaza H. pylori może działać jako czynnik chemotaktyczny dla monocytów i neutrofili (53). W ostatnich latach ustalono, że ureaza odgrywa rolę modulatora immunologicznych reakcji zapalnych w helikobakteriozie odźwiernika. Tak więc, ureaza H. pylori indukuje ekspresję receptora interleukiny 2 na powierzchni monocytów i ekspresję interleukiny 8 i czynnika martwicy nowotworu (54).

Dane uzyskane w naszej klinice potwierdziły związek między aktywnością ureazy H. pylori a zmianami zapalnymi w błonie śluzowej żołądka u dzieci zakażonych Helicobacter pylori (55, 56). Zgodnie z wynikami naszych badań stężenie metabolitów hydrolizy ureazy (w szczególności NH₃) korelują z ciężkością zapalenia żołądka.

Jednocześnie ureaza H. pylori ma bezpośrednie działanie toksyczne na neutrofile polimorfojądrowe, zmniejszając ich aktywność funkcjonalną i przyczyniając się do reprodukcji H. pylori (50). W tym efekcie pośredniczy amoniak, który hamuje degranulację neutrofili, zmniejsza aktynę cytoszkieletu, zwiększa depolimeryzację aktyny i blokuje fuzję fagosomów i lizosomów.

Podsumowując powyższe, oczywiste jest, że ureaza H. pylori jest czynnikiem zapewniającym kolonizację żołądka i przetrwanie bakterii w organizmie gospodarza. Wraz z tym produkty metaboliczne reakcji hydrolitycznych związanych z ureazą powodują poważne uszkodzenie błony śluzowej żołądka u pacjentów z helikobakteriozą. Długotrwałe utrzymywanie się patogenu powoduje, wraz z zapaleniem, powstawanie zmian przedrakowych.

Ureaza H. pylori i karcynogeneza żołądka.

Nagromadzenie dużych ilości amoniaku w błonie śluzowej antrum przyczynia się do rozwoju procesów atroficznych. Zazwyczaj pojawienie się zmian zanikowych w błonie śluzowej żołądka jest poprzedzone przyspieszeniem migracji komórek nabłonkowych. Eksperyment wykazał etiologiczną rolę amoniaku w przyspieszeniu migracji nabłonka komórkowego i zaniku błony śluzowej żołądka u zwierząt laboratoryjnych (57). W patogenetycznym modelu karcynogenezy opracowanym przez R. Correę, wieloogniskowy zanikowy nieżyt żołądka jest uważany za potencjalnie przedrakowy stan. W przypadku połączonego działania nitrozoamin dietetycznych (które są najsilniejszymi induktorami karcynogenezy) i amoniaku u zwierząt laboratoryjnych, występuje znaczne przyspieszenie proliferacji komórek ze stopniowym tworzeniem słabo zróżnicowanych gruczolakoraków (58,59). Jednocześnie trudno byłoby sobie wyobrazić, że cała różnorodność czynników patogenetycznych onkogenezy została zredukowana do prostego mechanicznego efektu amoniaku, bez uwzględnienia roli czynników genetycznych i innych. Jest to tym bardziej oczywiste, że daleko od wszystkich pacjentów zakażonych H. pylori rozwija się rak żołądka. Odrzucenie roli ureazy jako potencjalnego promotora zmian przedrakowych błony śluzowej jest jednak przedwczesne.

Rola ureazy H. pylori dzisiaj dopiero się zaczyna badać i pomimo dość znacznej liczby publikacji, nie została jeszcze w pełni zdekodowana. Dalsze dogłębne badania w tej dziedzinie będą wysoce pożądane w celu ostatecznego wyjaśnienia mechanizmów występowania przewlekłego zapalenia żołądka związanego z H. pylori, zwłaszcza w dzieciństwie.

Helicobacter pylori (Helicobacter pylori)

Helicobacter pylori (łac. Helicobacter pylori) jest helikalną bakterią Gram-ujemną mikroaerofilną zakażającą błonę śluzową żołądka i dwunastnicy. Czasami nazywa się Helicobacter pylori (patrz Z. Zimmerman, YS).

Nieporozumienia związane z Helicobacter pylori

Często, gdy wykrywa się Helicobacter pylori, pacjenci zaczynają martwić się o ich usunięcie (zniszczenie). Obecność Helicobacter pylori w przewodzie pokarmowym nie jest powodem do natychmiastowego leczenia antybiotykami lub innymi środkami. W Rosji liczba nosicieli Helicobacter pylori dociera do 70% populacji, a zdecydowana większość z nich nie cierpi na żadne choroby przewodu pokarmowego. Procedura eliminacji obejmuje przyjmowanie dwóch antybiotyków (na przykład klarytromycyny i amoksycyliny). U pacjentów ze zwiększoną wrażliwością na antybiotyki możliwe są reakcje alergiczne - od biegunki związanej z antybiotykiem (nie poważna choroba) do rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, którego prawdopodobieństwo jest niskie, ale odsetek zgonów jest wysoki. Ponadto przyjmowanie antybiotyków ma negatywny wpływ na „przyjazną” mikroflorę jelitową, układ moczowy i przyczynia się do rozwoju oporności na tego typu antybiotyki. Istnieją dowody, że po skutecznym zwalczeniu Helicobacter pylori, w ciągu najbliższych kilku lat najczęściej dochodzi do ponownego zakażenia błony śluzowej żołądka, która wynosi 32 ± 11% po 3 latach, 82–87% po 5 latach i 90,9% po 7 latach ( Zimmerman Y.S.).

Dopóki ból nie przejdzie, helikobakteriozy nie powinny być leczone. Ponadto u dzieci w wieku do ośmiu lat terapia eradykacyjna nie jest w ogóle zalecana, ponieważ ich odporność nie została jeszcze utworzona, nie powstają przeciwciała przeciwko Helicobacter pylori. Jeśli dojdzie do eradykacji przed 8 rokiem życia, to po jednym dniu, po krótkiej rozmowie z innymi dziećmi, bakterie „złapią” (PL Shcherbakov).

Helicobacter pylori zdecydowanie wymaga eradykacji, jeśli pacjent ma wrzód żołądka lub dwunastnicę, MALTom lub jeśli miał raka żołądka. Wielu renomowanych gastroenterologów (nie wszyscy) również uwzględnia zanikowe zapalenie żołądka na tej liście.

W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju raka żołądka można zalecić eliminację Helicobacter pylori. Wiadomo, że co najmniej 90% przypadków raka strupa jest związanych z zakażeniem H. pylori (Starostin BD).

Czynniki wirulencji Helicobacter pylori

Wrzód dwunastnicy związany z Helicobacter pylori

Programy zwalczania Helicobacter pylori

Eradykacja Helicobacter pylori nie zawsze osiąga cel. Bardzo rozpowszechnione i niewłaściwe stosowanie powszechnych środków przeciwbakteryjnych doprowadziło do wzrostu oporności na Helicobacter pylori. Rysunek po prawej stronie (zaczerpnięty z artykułu Belousova Yu.B., Karpova OI, Belousova D.Yu. i Beketova AS) pokazuje dynamikę oporności na metronidazol, klarytromycynę i amoksycylinę szczepów Helicobacter pylori wyizolowanych od dorosłych (powyżej) i od dzieci (na dole). Uznano, że w różnych krajach świata (różne regiony) wskazane jest stosowanie różnych systemów. Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące zwalczania Helicobacter pylori, określone w normach dotyczących diagnozowania i leczenia chorób związanych z kwasem i Helicobacter pylori, zaakceptowanych przez Naukowe Towarzystwo Gastroenterologów Rosji w 2010 r. Wybór schematu eradykacji zależy od indywidualnej nietolerancji określonych leków pacjentom, a także wrażliwości szczepów Helicobacter porum. narkotyki. Stosowanie klarytromycyny w schematach zwalczania jest możliwe tylko w regionach, w których jej odporność jest mniejsza niż 15–20%. W regionach o oporności powyżej 20% jego stosowanie jest wskazane tylko po określeniu wrażliwości Helicobacter pylori na klarytromycynę metodą bakteriologiczną lub metodą reakcji łańcuchowej polimerazy.

Leki zobojętniające sok żołądkowy można stosować w terapii złożonej jako środek objawowy i w monoterapii przed pomiarem pH i diagnozą Helicobacter pylori.

Pierwsza linia terapii antybakteryjnej

Opcja 1. Jeden z inhibitorów pompy protonowej (PPI) w standardowej dawce (omeprazol 20 mg, lanzoprazol 30 mg, pantoprazol 40 mg, esomeprazol 20 mg, rabeprazol 20 mg) 2 razy na dobę i amoksycylina (500 mg 4 razy dziennie lub 1000 mg 2 razy dziennie) w połączeniu z klarytromycyną (500 mg 2 razy dziennie) lub jozamycyną (1000 mg 2 razy dziennie) lub nifuratelem (400 mg 2 razy dziennie) przez 10-14 dni.

Opcja 2. Leki stosowane w wariancie 1 (jeden z IPP w standardowej dawce, amoksycylina w połączeniu z klarytromycyną lub jozamycyna lub nifuratel) z dodatkiem czwartego składnika - bizmutowy tri-potasowy bodziec 120 mg 4 razy dziennie lub 240 mg 2 razy dziennie w ciągu 10–14 dni.

Opcja 3 (w obecności zaniku błony śluzowej żołądka z achlorhydrią potwierdzoną w pH-metry). Amoksycylina (500 mg 4 razy dziennie lub 1000 mg 2 razy dziennie) w połączeniu z klarytromycyną (500 mg 2 razy dziennie) lub jozamycyną (1000 mg 2 razy dziennie) lub nifuratelem (400 mg 2 razy dziennie). dzień), i bizmutowy tri-potasowy bodziec (120 mg 4 razy dziennie lub 240 mg 2 razy dziennie) przez 10-14 dni.

Uwaga Jeśli wada wrzodu jest zachowana zgodnie z wynikami endoskopii kontrolnej, w 10–14 dniu od rozpoczęcia leczenia zaleca się kontynuację leczenia bicyklem trikalium (120 mg 4 razy dziennie lub 240 mg 2 razy dziennie) i / lub PPI w połowie dawki przez 2–4 dni. 3 tygodnie. Wskazana jest również przedłużona terapia tri-potasową bizmutem w celu poprawy jakości blizny po wrzodzie i wczesnego zmniejszenia nacieku zapalnego.

Opcja 4 (zalecana tylko dla pacjentów w podeszłym wieku w sytuacjach, w których pełna terapia antyhelicobakteriami nie jest możliwa):

a) PPI w standardowej dawce w połączeniu z amoksycyliną (500 mg 4 razy dziennie lub 1000 mg 2 razy dziennie) i dihydratem bizmutu trikalu (120 mg 4 razy dziennie lub 240 mg 2 razy dziennie) przez 14 dni

b) bizmut tri-potasowy dicitrate 120 mg 4 razy dziennie przez 28 dni. W obecności bólu - krótki kurs IPP.

Opcja 5 (w obecności poliwalentnej alergii na antybiotyki lub odmowy terapii antybiotykowej przez pacjenta). Jeden z IPP w standardowej dawce w połączeniu z 30% wodnym roztworem propolisu (100 ml 2 razy dziennie na pusty żołądek) przez 14 dni.

Terapia antybakteryjna drugiej linii

Wykonuje się go bez eradykacji Helicobacter pylori po terapii pierwszego rzutu.

Opcja 1. Jeden z IPP w standardowej dawce, bizmut tri-potasowy dicitrate 120 mg 4 razy dziennie, metronidazol 500 mg 3 razy dziennie, tetracyklina 500 mg 4 razy dziennie przez 10-14 dni.

Opcja 2. Jedna z IPP w standardowej dawce, amoksycylina (500 mg 4 razy dziennie lub 1000 mg 2 razy dziennie) w połączeniu z preparatem nitrofuranu: nifuratel (400 mg 2 razy dziennie) lub furazolidon (100 mg 4 razy dziennie) ) i bizmutowy trójkotas potasu (120 mg 4 razy dziennie lub 240 mg 2 razy dziennie) przez 10-14 dni.

Opcja 3. Jedna z IPP w standardowej dawce, amoksycylina (500 mg 4 razy dziennie lub 1000 mg 2 razy dziennie), rifaksymina (400 mg 2 razy dziennie), bicyklu tri-potasowy (120 mg 4 razy dziennie) dla 14 dni.

Terapia antybakteryjna trzeciej linii

W przypadku braku eradykacji Helicobacter pylori po leczeniu drugiego rzutu zaleca się wybranie terapii dopiero po określeniu wrażliwości Helicobacter pylori na antybiotyki.

W ostatniej dekadzie opracowano wiele różnych programów zwalczania Helicobacter pylori. Niektóre oparte na bizmucie schematy trójskładnikowego tripotasu są dostępne w artykule „De-nol”.

Zalecenia z Maastricht IV dotyczące programów zwalczania H. pylori

W 1987 r. Powstała europejska grupa zakażeń H. pylori - europejska grupa badawcza Helicobacter pylori (EHSG), której celem było promowanie interdyscyplinarnych badań nad patogenezą chorób związanych z H. pylori. W miejscu pierwszej konferencji pojednawczej wszystkie umowy nazywają się Maastricht. Czwarta konferencja konsensusu odbyła się we Florencji w listopadzie 2010 roku. Opracowanie wytycznych (zaleceń) w oparciu o wyniki tej konferencji trwało dwa lata. Schematy terapii eradykacyjnej zgodnie z konsensusem z Maastricht IV przedstawiono na poniższym rysunku (Maev IV i inni):

Profesjonalne publikacje medyczne dotyczące chorób związanych z Helicobacter pylori

• Ivashkin V.T., Maev I.V., Lapina T.L. i wsp. Zalecenia kliniczne Rosyjskiego Towarzystwa Gastroenterologicznego w diagnostyce i leczeniu zakażenia Helicobacter pylori u dorosłych // RHGGK. 2018. Nr 28 (1). Str. 55–77.
  
• Ivashkin V.T., Maev I.V., Lapina T.L., Sheptulin A.A., Trukhmanov A.S., Abdulkhakov R.A. i wsp. Leczenie zakażenia Helicobacter pylori: główny nurt i nowacja // Ros Journ gastroenterol hepatol Colproctol. 2017. Nr 27 (4). Str. 4-21.
  
• Standardy diagnostyki i leczenia chorób związanych z kwasem i Helicobacter pylori (piąta umowa moskiewska) // XIII Kongres NOGR. 12 marca 2013 r
  
• Standardy diagnozowania i leczenia chorób związanych z kwasem i Helicobacter pylori (Porozumienie Czwartej Moskwy) / Wytyczne nr 37 Moskiewskiego Departamentu Zdrowia. - M.: TsNIIG, 2010. - 12 pkt.
  
• Kornienko E.A., Parolova N.I. Oporność na antybiotyki Helicobacter pylori u dzieci i wybór terapii // Pytania współczesnej pediatrii. - 2006. - Tom 5. - Nr 5. - str. 46-50.
  
• Zimmerman Ya.S. Problem rosnącej oporności mikroorganizmów na antybiotykoterapię i perspektywy eradykacji zakażenia Helicobacter pylori / W książce: Nierozwiązane i kontrowersyjne problemy współczesnej gastroenterologii. - M.: MEDpress-inform, 2013. P.147-166.
  
• Diagnoza i leczenie zakażenia Helicobacter pylori - raport z konferencji konsensusu Maastricht IV / Florence // Biuletyn praktyka. Wydanie specjalne 1. 2012. s. 6-22.
  
• Isakov V.A. Diagnoza i leczenie zakażenia Helicobacter pylori: IV umowa z Maastricht / nowe wytyczne dotyczące diagnozy i leczenia zakażenia H. Pylori - Maastricht IV (Florencja). Najlepsza praktyka kliniczna. Wydanie rosyjskie. 2012. Wydanie 2. C.4-23.
  
• Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev D.N., Kochetov S.A., Andreev N.G., Dicheva D.T. Współczesne aspekty diagnostyki i leczenia zakażenia Helicobacter pylori // Rada Medyczna. 2012. №8. C. 10–19.
  
• Rakitin B.V. Helicobacter pylori - Maastricht IV.
  
• Rakitin B.V. Informacje na temat konferencji konsensusowej w sprawie diagnozy i leczenia zakażenia Helicobacter pylori „Maastricht V” z raportu M. Leii na 42 sesji naukowej Centralnego Instytutu Badań Jądrowych, 2-3 marca 2016 r.
  
• Maev I.V., Rapoport S.I., Grechushnikov V.B., Samsonov A.A., Sakovich L.V., Afonin B.V., Ayvazova R.A. Znaczenie diagnostyczne testów oddechowych w diagnostyce zakażenia Helicobacter pylori // Medycyna kliniczna. 2013. Nr 2. P. 29–33.
  
• Kazyulin A.N., Partsvania-Vinogradova E.V., Dicheva D.T. i wsp. Optymalizacja terapii H. pylori w nowoczesnej praktyce klinicznej // Consilium medicum. - 2016. - №8. - Tom 18, str. 32-36.
  
• Malfertheiner P, Megraud F, Morain CAO, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, Bazzoli F, Gasbarrini A i in. Postępowanie z zakażeniem Helicobacter pylori - Maastricht V / Florence Consensus Report // Gut 2016; 0: 1–25. doi: 10.1136 / gutjnl-2016-312288.
  
• Starostin B.D. Leczenie zakażenia Helicobacter - Maastricht V / Florence Consensus Report (tłumaczenie z komentarzami) // Gastroenterology of St. Petersburg. 2017; (1): 2-22.
  
• Maev I.V., Andreev D.N., Dicheva D.T. i inne Rozpoznanie i leczenie zakażenia prątkami Helicobacter. Postanowienia konsensusu z Maastricht V (2015) // Archiwum medycyny wewnętrznej. Wytyczne kliniczne. - № 2. - 2017. P. 85-94.
  
• Oganezova I.A., Avalueva E.B. Helicobacter pylori-ujemna choroba wrzodowa: fakty historyczne i współczesne realia. Farmateka. 2017; Gastroenterologia / Hepatologia: 16-20.

Na stronie internetowej www.gastroscan.ru w katalogu literatury znajduje się sekcja „Helicobacter pylori” zawierająca profesjonalne artykuły medyczne na temat chorób przewodu pokarmowego związanych z Helicobacter pylori.

Eradykacja Helicobacter pylori u ciężarnych i karmiących matek

Częstość występowania Helicobacter pylori w różnych krajach i Rosji

Według Światowej Organizacji Gastroenterologicznej (Helicobacter pylori w krajach rozwijających się, 2010, WGO), ponad połowa populacji na świecie to nosiciele Helicobacter pylori, a częstość zakażeń znacznie się różni w zależności od kraju i kraju. Ogólnie infekcja wzrasta z wiekiem. W krajach rozwijających się zakażenie Helicobacter pylori jest znacznie bardziej wyraźne u młodych ludzi niż w krajach rozwiniętych.

Helicobacter pylori

Wrzód trawienny jest chorobą charakteryzującą się obecnością wrzodu w błonie śluzowej żołądka lub wrzodzie dwunastnicy. Odkrycie H. pylori doprowadziło do rewolucji w poglądach na temat etiologii, patogenezy, leczenia i zapobiegania wrzodom trawiennym. Choroba wrzodowa jest prawie w 100% związana z Helicobacter pylori. Istotną rolę odgrywają również czynniki stresowe i cechy psychologiczne pacjentów, a także czynniki genetyczne w rozwoju choroby.

Właściwości morfologiczne i kulturowe - podobne do Campylobacter. Preferuje agar czekoladowy.

Właściwości biochemiczne. Ma dodatnią ureazę, oksydazę i katalazę.

Właściwości antygenowe. Ma antygeny O i H.

Patogeneza zmian chorobowych. Helikobakterie przenikają przez warstwę śluzu (częściej w antrum i dwunastnicy), przyczepiają się do komórek nabłonkowych, wnikają do krypt i gruczołów śluzowych. Antygeny bakteryjne (głównie LPS) stymulują migrację neutrofili i powodują ostre zapalenie. Helicobacter zlokalizowane w obszarze pasaży międzykomórkowych z powodu chemotaksji na moczniku i heminie (zniszczenie hemoglobiny erytrocytów w układzie mikrokrążenia). Pod działaniem ureazy helicobacter mocznik jest rozkładany do amoniaku, co jest związane z uszkodzeniem błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. Wiele enzymów (mucynaza, fosfolipaza itp.) Może również stymulować integralność śluzówki.

Czynniki patogeniczności H.pylori obejmują przede wszystkim czynniki kolonizacji (adhezja, ruchliwość), czynniki trwałości i czynniki powodujące chorobę. Kluczowe czynniki w tropizmie i patogeniczności H. pylori obejmują mechanizmy adhezji i wydzielania toksyn bakteryjnych. Przedstawiono dowody na wiodącą rolę antygenu Lewis B jako receptora adhezji. Ponadto ważne są mucyny żołądkowe i sulfatydy błony śluzowej żołądka. Wykryto białko Bab A patogenu (adhezyny), które pozwala mikroorganizmowi na wiązanie się z antygenem grupy krwi Lewis B obecnym na powierzchni komórek nabłonkowych żołądka. Inne czynniki chorobotwórcze to cag A (gen związany z cytotoksyną) i vac A (cytotoksyna wakuolacyjna). Szczepy wyrażające te markery wirulencji należą do szczepów pierwszego typu, które są związane ze zwiększonym potencjałem wrzodowym i zapalnym, w przeciwieństwie do szczepów drugiego typu, które nie mają tych czynników.

Obecność wszystkich trzech czynników (Bab A, cag A, vacA) jest niezbędna dla manifestacji patogennych właściwości H. pylori (triplet - pozytywne szczepy). Szkodliwy wpływ na błonę śluzową może być związany zarówno z bezpośrednim działaniem toksyn bakteryjnych, jak i pośrednim działaniem poprzez układ odpornościowy. Długotrwałe utrzymywanie się patogenu jest związane z szeregiem mechanizmów, które pozwalają przezwyciężyć bariery ochronne błony śluzowej i zdolność do tworzenia kałowych, niepatogennych form.

H. pylori nie zawsze prowadzi do rozwoju wrzodu trawiennego, jednak z wrzodem trawiennym ten patogen jest stale wykrywany. Czynniki, które determinują wrzodowość H.pylori są szeroko badane.

Diagnostyka laboratoryjna powinna być kompleksowa, oparta na kilku testach. Metody wykrywania mogą być inwazyjne (związane z potrzebą pobrania próbek biopsyjnych błony śluzowej) i nieinwazyjne (pośrednie).

Główne metody wykrywania H. pylori w próbkach biopsji śluzówki.

1. Metody mikroskopowe (barwione hematoksyliną - eozyną, pomarańczą akrydyny, gramem, wodną fuksyną, zastrzykiem srebra; mikroskopia z kontrastem fazowym z oznaczeniem ruchliwości).

2. Oznaczanie aktywności ureazy.

3. Izolacja i identyfikacja patogenu na stałym podłożu (zwykle krew). Uprawy prowadzone na agarze z krwią, agarze z krwią z amfoterryną, erytrytolem - agar z amfoterryną. Hodowano przez 5-7 dni w 37 ° C w warunkach mikroaerofilnych, tlenowych i beztlenowych. Zależność jest określona przez morfologię mikroorganizmów i ich kolonii, ruchliwość spiralną, wzrost w warunkach mikroaerofilnych i brak wzrostu w warunkach tlenowych i beztlenowych oraz w temperaturach +25 i + 42 ° C, dzięki obecności aktywności oksydazy, katalazy i ureazy.

4. Identyfikacja antygenów patogenów w teście ELISA.

5. Diagnostyka PCR - najbardziej czuły i specyficzny test.

Wśród metod nieinwazyjnych są „test oddechowy”, ELISA do wykrywania przeciwciał IgG i IgA.

Leczenie jest złożone, z wykorzystaniem metod rehabilitacji (likwidacja patogenu). Stosuje się De-NOL (koloidalny subcytrat bizmutu), ampicylinę, trichopol (metronidazol) itp.

Pytania testowe:

1. Ogólna charakterystyka bakterii grupy jelitowej. Ogólne zasady diagnostyki mikrobiologicznej zakażeń jelitowych.

2. Klasyfikacja patogennych Escherichia coli. Morfologiczne, biologiczne i antygenowe właściwości Escherichia.

3. Patogeneza kolibakteriozy wywołana przez różne grupy patogennych kolibakteriozy. Diagnostyka mikrobiologiczna.

4. Morfologiczne i biologiczne właściwości Salmonelli. Klasyfikacja Salmonella. Struktura antygenowa Salmonella. Schemat Kaufman-White.

5. Patogeneza zakażeń tyfusu paratyfidowego i toksykoksu żywności Salmonella.

6. Metody diagnostyki mikrobiologicznej duru brzusznego i paratyfusu w różnych momentach choroby. Serologiczna diagnoza duru brzusznego. Reakcja Vidal.

7. Metody diagnostyki mikrobiologicznej toksykokinez Salmonella

8. Klasyfikacja, właściwości morfologiczne i biologiczne Shigella.

9. Patogeneza i diagnostyka mikrobiologiczna czerwonki bakteryjnej (shigellosis).

10. Klasyfikacja, właściwości morfologiczne i biologiczne Vibrio cholerae.

11. Metody diagnostyki mikrobiologicznej cholery. Ekspresowa diagnoza cholery.12 Preparaty do specyficznego zapobiegania, leczenia i diagnozowania chorób wywołanych przez patogenne bakterie z grupy jelit.

194.48.155.252 © studopedia.ru nie jest autorem opublikowanych materiałów. Ale zapewnia możliwość swobodnego korzystania. Czy istnieje naruszenie praw autorskich? Napisz do nas | Opinie.

Wyłącz adBlock!
i odśwież stronę (F5)
bardzo konieczne

Patogeneza Helicobacter pylori

Dlaczego HelicobacterPylori rozwija gruczolakorak żołądka z przedłużoną trwałością w żołądku?

Helicobacter pylori jest substancją rakotwórczą typu I (tj. Obliguje karcynogen). Kolejność zdarzeń w rozwoju gruczolakoraka żołądka w wyniku przewlekłego zakażenia Helicobacter pylori można przedstawić następująco:

Niewypełniona błona śluzowa żołądka - zakażenie Helicobacter pylori - rozwój powierzchownego zapalenia żołądka - rozwój zanikowego zapalenia żołądka - metaplazja nabłonka żołądka typu jelitowego - dysplazja nabłonka błony śluzowej żołądka, gruczolakorak żołądka.

Ryzyko rozwoju gruczolakoraka żołądka jest szczególnie duże, jeśli wystąpiło zakażenie szczepami Helicobacter Pylori, które zawierają „wysepkę A” w swoim genomie. Innym ważnym warunkiem rozwoju gruczolakoraka jest zmniejszenie funkcji kwasotwórczej żołądka i rozwój zapalenia żołądka. Szczepy Helicobacter Pylori „Cag A-pozytywne” stymulują tworzenie IL-8 w komórkach nabłonkowych żołądka, które przyciągają neutrofile i makrofagi do ogniska zapalnego. Syntetyzują IL-1 i TNF-, które pomagają zmniejszyć powstawanie HCl przez komórki okładzinowe żołądka. Co więcej, zmiany te są najbardziej widoczne u osób z wysokim poziomem ekspresji allelu genu odpowiedzialnego za syntezę IL-1. Zwiększone tworzenie cytokin prozapalnych zwiększa ryzyko przewlekłego zanikowego zapalenia żołądka związanego z przedrakowymi chorobami żołądka. Obecność „wysepki A” w genomie Helicobacter Pylori jest również związana ze stymulacją proliferacji komórek nabłonka żołądka i zaburzeniem apoptozy tych komórek. Ponadto Helicobacter pylori tworzy toksyny, które powodują bezpośrednie uszkodzenie DNA. Uszkodzenie to pogarsza działanie wysokich stężeń reaktywnego tlenu i azotu. W warunkach podchlorowodorku soku żołądkowego zawartość najważniejszego przeciwutleniacza, kwasu askorbinowego, jest znacznie zmniejszona, dlatego „długość życia” ROS i AFA znacznie wzrasta. Przy długotrwałym utrzymywaniu się w żołądku Helicobacter Pylori zawartość lipofilowych przeciwutleniaczy, -karotenu i -tokoferolu, które zapobiegają gromadzeniu się potencjalnie niebezpiecznych nitrozoamin, gwałtownie spada w komórkach błony śluzowej żołądka. Na tym etapie 30-50% pacjentów w komórkach nabłonkowych błony śluzowej żołądka wykazuje różne mutacje genu p53. Ponadto z czasem mutacje w innych genach zaangażowanych w karcynogenezę gromadzą się w komórkach nabłonkowych błony śluzowej żołądka. Metaplazja nabłonka żołądka występuje w typie jelitowym, następnie występuje jego dysplazja i ryzyko rozwoju gruczolakoraka żołądka wzrasta wielokrotnie.

Patogeneza helikobakteriozy

Po tym, jak zakaźna dawka patogenu (104-105 komórek) przenika do żołądka, przylega do komórek nabłonka żołądka z maksymalnym stężeniem w obszarze przestrzeni międzykomórkowych. To ostatnie jest prawdopodobnie spowodowane chemotaksją bakterii w miejscach wydalania mocznika i heminu, które są wykorzystywane do aktywności życiowej drobnoustrojów. Mocznik rozszczepiony przez bakterie ureazy zamienia się w amoniak i dwutlenek węgla, które tworzą warstwę ochronną wokół kolonii mikrobów, chroniąc je przed niekorzystnym pH w żołądku. Jednocześnie amoniak jest jednym z czynników uszkadzających barierę śluzowo-wodorowęglanową i błonę śluzową żołądka. Inne czynniki wpływające na nabłonek żołądka obejmują cytotoksynę i wiele wysoce aktywnych enzymów wydzielanych przez bakterie. Aktywność życiowa Helicobacter jest związana wyłącznie z nabłonkiem typu żołądkowego. Dlatego patologia dwunastnicy (lub innych części jelita i przełyku) z powodu Helicobacter jest możliwa tylko w obecności metaplazji żołądkowej w dwunastnicy (lub innych częściach przewodu pokarmowego) [35].

Po przyleganiu helikobakterii do nabłonka typu żołądkowego mogą wystąpić dwa warianty przebiegu procesu zakaźnego.

Pierwszą jest pierwotna siła patogenu, w której nie ma objawów klinicznych choroby, ale możliwe jest wykrycie minimalnie wyraźnych zmian morfologicznych w błonie śluzowej. Rezultatem jest przebieg bezobjawowy, któremu towarzyszy wydalanie bakterii, aw przypadkach ciężkiego niedoboru odporności występują objawy przewlekłego zapalenia żołądka [43].

Drugi to ostre zapalenie żołądka, któremu towarzyszą objawy kliniczne i charakterystyczna morfologia. Zauważa się infiltrację błony śluzowej żołądka segmentowanymi jądrowymi leukocytami i makrofagami, których fagocyty stanowią część helikobakterii. Konsekwencją tego jest wydzielanie przez makrofagi mediatorów odpowiedzi immunologicznej: czynnik martwicy nowotworu, interleukina-1, cytokinaza. Ich wpływ na syntetazę prostaglandyn - układ prostaglandyn wzmacnia odpowiedź zapalną [44].

Po ustąpieniu ostrych zdarzeń z reguły rozwija się przewlekła postać zapalenia żołądka. W tym przypadku błona śluzowa żołądka jest głównie naciekana limfocytami. Największe zmiany morfologiczne występują w antrum żołądka.

Zatem helikobakterie są głównymi czynnikami etiopatogenetycznymi w rozwoju przewlekłego nieżytów żołądka (przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka typu B).

W genezie rozwoju wrzodu mediogazu istnieje rozbieżność między agresywną zdolnością soku żołądkowego a odpornością bariery wodorowęglanu śluzu i samej błony śluzowej żołądka, uszkodzonych przez czynniki bakteryjne [44].

Związek między zakażeniem Helicobacter i dwunastnicy można przedstawić schematycznie w następujący sposób: uszkodzenia barierę śluzową wodorowęglanu i błonę śluzową czynników żołądka, w tym zwiększenie kwasowości odźwiernikowej żołądka powoduje metaplazję żołądkowego w dwunastnicy, a następnie rozprowadza H. pylori z żołądka do dwunastnicy ( w obszarach metaplazji żołądka), następnie rozwija się aktywne zapalenie dwunastnicy (na tle stanu niedoboru odporności i innych korzystne czynniki), wreszcie, powstaje wrzód dwunastnicy (którego początkiem jest wzmocnienie agresywnych właściwości soku żołądkowego ma podstawowe znaczenie patogenetyczne).

Przyjmuje się również, że przewlekłe zapalenie żołądka Helicobacter jest nie tylko czynnikiem ryzyka rozwoju wrzodu trawiennego, ale także raka żołądka [39].

Patogeneza Helicobacter pylori

W przeciwieństwie do ostrego zapalenia żołądka objawy przewlekłego zapalenia żołądka są zwykle mniej wyraźne, ale bardziej stałe. Nudności i dyskomfort mogą wystąpić w górnej części brzucha, czasami towarzyszą mu wymioty, ale krwawe wymioty są nietypowe. Najczęstszą przyczyną przewlekłego zapalenia żołądka jest zakażenie H. pylori. Zanim rozpoznano główną rolę H. pylori, główną przyczyną przewlekłego zapalenia żołądka były inne trwałe bodźce, w tym stres psychiczny, kofeina, alkohol i palenie.

Autoimmunologiczne zapalenie żołądka (najczęstsza przyczyna zanikowego zapalenia żołądka) stanowi mniej niż 10% wszystkich obserwacji przewlekłego zapalenia żołądka i jest najczęstszą postacią przewlekłego zapalenia żołądka u pacjentów bez zakażenia H. pylori. Rzadziej przewlekłe zapalenie żołądka jest indukowane przez radioterapię, przewlekły refluks żółciowy, uraz mechaniczny lub choroby układowe, takie jak choroba Crohna, amyloidoza, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi.

Odkrycie H. pylori zrewolucjonizowało nasze rozumienie przewlekłego zapalenia żołądka. Te spiralne lub zakrzywione mikroorganizmy są wykrywane w próbkach z biopsji żołądka u prawie wszystkich pacjentów z wrzodem dwunastnicy iu większości osób z wrzodami żołądka lub przewlekłym zapaleniem żołądka. W słynnym eksperymencie laureat Nagrody Nobla Barry Marshall wypił roztwór zawierający H. pylori i wywołał łagodne zapalenie żołądka. Jest to nie do końca poprawna i bezpieczna metoda badania chorób zakaźnych, która wykazała patogenność H. pylori.

Ostrej infekcji H. pylori w większości przypadków nie towarzyszą żadne zauważalne objawy, a opieka medyczna nie jest potrzebna, ale przewlekłe zapalenie żołądka ostatecznie powoduje, że pacjent zwraca się do lekarza. H. pylori występuje u 90% osób z przewlekłym zapaleniem żołądka, głównie antralnym. H. pylori odgrywa ważną rolę w rozwoju innych chorób żołądka i dwunastnicy.

Na przykład wzrost wydzielania kwasu solnego, który występuje podczas zapalenia żołądka związanego z Helicobacter, może powodować wrzód trawienny. Ponadto zakażenie H. pylori zwiększa ryzyko raka żołądka.

a) Epidemiologia. W Stanach Zjednoczonych ryzyko zakażenia H. pylori obejmuje ubóstwo, przeludnienie, pochodzenie etniczne (członkowie rasy Negroid i potomkowie rdzennej ludności Meksyku mają zwiększone ryzyko), niski poziom wykształcenia, życie na obszarach wiejskich i narodziny poza Stanami Zjednoczonymi. Na całym świecie poziom kolonizacji H. pylori waha się od 10 do 80%. Na obszarach o wysokim poziomie kolonizacji H. pylori zakażenie występuje już w dzieciństwie, a następnie zakażenie utrzymuje się przez dziesięciolecia.

Sposób przekazywania H. pylori nie jest precyzyjnie określony, ale ponieważ ludzie są jedynymi znanymi rezerwuarami zakażenia, najbardziej prawdopodobnymi sposobami transmisji są doustne, doustne, kałowo-doustne i domowe. Podobny mikroorganizm, H. heilmannii, wywołuje podobną chorobę, ale jego zbiorniki to koty, psy, świnie i naczelne. Morfologicznie, H. pylori i H. heilmannii są mało rozróżnialne, ale identyfikacja zakażenia H. heilmannii jest ważna, ponieważ wskazuje na potrzebę leczenia zwierząt domowych, aby zapobiec ponownemu zakażeniu zwierzęcia żywiciela.

b) Patogeneza. Zakażenie H. pylori jest najczęstszą przyczyną przewlekłego zapalenia żołądka. Choroba objawia się głównie w postaci antralnego zapalenia żołądka z nadmiernym wydzielaniem kwasu solnego w warunkach hipogastrynemii. Pacjenci ci mają zwiększone ryzyko rozwoju wrzodów dwunastnicy, a oddział kardiologiczny jest bardzo rzadko zaangażowany w ten proces. U wielu pacjentów zapalenie żołądka postępuje i obejmuje ciało i dno żołądka (pangastritis).

H. pylori przystosował się do istnienia w specjalnej niszy ekologicznej, reprezentowanej przez śluz na powierzchni nabłonka żołądka. Chociaż H. pylori może atakować błonę śluzową żołądka, nie jest wykrywany przez badanie histologiczne, dlatego rola takiej inwazji w rozwoju choroby jest nieznana.

Istnieją 4 czynniki, które zapewniają zjadliwość H. pylori:
- wici, pozwalając bakteriom poruszać się w gęstym śluzie;
- ureaza, która tworzy amoniak z endogennego mocznika, a tym samym lokalnie podwyższa pH w żołądku;
- adhezyny, które zwiększają przyleganie bakterii do powierzchni komórek dołka;
- gen A związany z cytotoksycznością (CagA), który może być zaangażowany w rozwój wrzodu lub raka (ten mechanizm nie jest w pełni zrozumiały).

Mechanizmy, dzięki którym H. pylori powoduje zapalenie błony śluzowej żołądka, nie są w pełni zdefiniowane, ale wiadomo, że zakażenie prowadzi do zwiększenia wydzielania kwasu chlorowodorowego i zakłócenia normalnych mechanizmów ochronnych żołądka i dwunastnicy. Zatem zapalenie żołądka związane z Helicobacter jest wynikiem braku równowagi między czynnikami ochrony błony śluzowej żołądka i dwunastnicy oraz czynnikami uszkadzającymi tę ochronę.

Z biegiem czasu przewlekłe antralne zapalenie żołądka związane z Helicobacter przechodzi do zapalenia żołądka, któremu towarzyszy wieloogniskowy zanik śluzówki (wieloogniskowy zanikowy nieżyt żołądka), zmniejszone wydzielanie kwasu solnego, metaplazja jelitowa i zwiększone ryzyko rozwoju gruczolakoraka żołądka. Mechanizmy leżące u podstaw tego procesu są nieznane, ale interakcje między organizmem gospodarza a bakterią prawdopodobnie odgrywają kluczową rolę.

Na przykład, niektóre typy polimorfizmów genu kodującego syntezę prozapalnej cytokiny IL-1b korelują z rozwojem pangastritis po zakażeniu H. pylori. Polimorfizm genu TNF i kilka innych genów związanych z odpowiedzią zapalną wpływa również na wynik zakażenia H. pylori. Nasilenie choroby może wynikać z cech genetycznych szczepów H. pylori. Na przykład, gen CagA (marker patogeniczności) jest wykrywany u 50% wszystkich szczepów H. pylori iw 90% szczepów mikroorganizmów wyizolowanych w populacjach o wysokim ryzyku rozwoju raka żołądka.

c) Morfologia. W próbkach z biopsji błony śluzowej żołądka zakażonych pacjentów H. pylori jest zwykle wykrywany. Mikroorganizmy koncentrują się w powierzchniowej warstwie śluzu, pokrywając komórki nabłonkowe i gruczoły szyjne. Rozkład H. pylori może być nierówny, obszary masowej kolonizacji mogą graniczyć z obszarami, na których obecne są pojedyncze mikroorganizmy. W ciężkich przypadkach bakterie całkowicie pokrywają całą powierzchnię lędźwiową komórek dołka i szyjki macicy i mogą nawet przenikać do jam żołądkowych. Mikroorganizmy są lepiej wykrywane przez specjalne barwienie.

H. pylori ma tropizm do nabłonka żołądka i zwykle nie występuje w obszarach metaplazji jelitowej błony śluzowej żołądka iw dwunastnicy. Jednak H. pylori można znaleźć w obszarach metaplazji odźwiernika przewlekle uszkodzonej błony śluzowej dwunastnicy lub w błonie śluzowej typu żołądka podczas przełyku Barretta.

Zwykle H. pylori jest wykrywany w antrum żołądka. Oddział kardiologiczny, pomimo wyraźnego związku między jego kolonizacją a antrum, jest rzadko dotknięty. Obecność H. pylori nie jest typowa dla błon śluzowych wytwarzających kwasy w dolnej i dolnej części żołądka, z wyjątkiem przypadków masowej kolonizacji. Zatem do diagnozy zapalenia żołądka związanego z Helicobacter preferowana jest biopsja z antrum. Podczas badania endoskopowego śluzówka antrum zakażona H. pylori jest zwykle hiperemiczna i ma wygląd gruboziarnisty lub guzowaty.

Naciek zapalny charakteryzuje się zwykle różną liczbą neutrofili w blaszce właściwej błony śluzowej żołądka, w tym tych, które penetrują błonę podstawną i stają się śródnabłonkowe, a także wchodzą do światła jam żołądkowych, tworząc w nich ropnie. Ponadto, duża liczba komórek plazmatycznych, często w postaci klastrów lub warstw, jak również liczne limfocyty i makrofagi są określane w obszarach powierzchniowych blaszki właściwej. Nabłonkowe neutrofile i podnabłonkowe komórki plazmatyczne są charakterystyczną cechą zapalenia żołądka związanego z Helicobacter.

Aktywny proces zapalny może prowadzić do pogrubienia fałdów żołądkowych, które wygląda jak wczesna formacja naciekowa. Długo występujące zapalenie żołądka związane z Helicobacter może rozprzestrzeniać się na ciało i dno żołądka, a błona śluzowa może stać się zanikowa. Często występują limfoidalne nagromadzenia, czasami zawierające ośrodki rozrodcze, i mogą to być tkanki limfatyczne związane z błonami śluzowymi, które mogą przekształcić się w chłoniaka MALT.

d) Objawy kliniczne. Oprócz badania histologicznego istnieją inne metody diagnostyczne, które mogą wykrywać mikroorganizmy: nieinwazyjny test serologiczny do wykrywania przeciwciał przeciwko H. pylori, analiza stolca; test oddechowy ureazy oparty na zdolności bakteryjnej ureazy do tworzenia amoniaku. W badaniu materiału biopsyjnego błony śluzowej żołądka wykonuje się szybki test ureazy lub hodowlę bakteryjną, a DNA bakteryjny ekstrahuje się za pomocą PCR.

Skutecznym leczeniem zakażenia H. pylori jest łączne stosowanie antybiotyków i leków z grupy inhibitorów pompy protonowej. Pacjenci z zapaleniem żołądka związanym z Helicobacter zwykle ustępują po takiej terapii, jednak w przypadku niepełnej eradykacji patogenu lub ponownego zakażenia może wystąpić nawrót choroby. Opracowanie szczepionki do zapobiegania i leczenia zakażenia H. pylori jest nadal na wczesnym etapie badania. Wrzód trawienny, powikłanie przewlekłego zapalenia żołądka związanego z Helicobacter pylori, opisano poniżej.

Nieżyt żołądka związany z Helicobacter:
(A) Spiralne spirale Helicobacter pylori są wyraźnie widoczne dzięki impregnacji srebrem zgodnie z metodą Wortina-Starry'ego.
W powierzchniowej warstwie śluzu decyduje duża liczba mikroorganizmów.
(B) Liczne wewnątrznabłonkowe neutrofile, jak również neutrofile w obszarze blaszki właściwej błony śluzowej żołądka.
(B) Gromady limfoidalne z centrami kiełkowania,
jak również liczne podnabłonkowe komórki plazmatyczne w skrawkach powierzchniowych blaszki właściwej błony śluzowej żołądka są charakterystycznymi objawami zapalenia żołądka związanego z Helicobacter. Mechanizmy uszkodzenia (od łagodnego do owrzodzenia, które mogą komplikować ostre lub przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka) i ochronę błony śluzowej żołądka.
Dno owrzodzenia jest reprezentowane przez warstwy komórek martwiczych, komórek zapalnych, tkanki ziarninowej i tkanki włóknistej.
Zwłóknienie, którego rozwój wymaga pewnego czasu, obserwuje się tylko przy przewlekłych zmianach.
NLPZ - niesteroidowe leki przeciwzapalne.